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耳鳴り治療薬情報(7) AM-101
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AM-101の概要
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スイスのバイオテクノロジー企業Auris Medical社が急性の内耳性耳鳴り治療薬として開発中の薬剤がAM-101。
AM-101は、選択的にNMDA受容体(グルタミン酸受容体の一種)をブロックする小さな分子を含み、興奮性の神経伝達を抑制する方向へ働く。

現在公表されている医学的エビデンスでは、聴覚システムの主要神経伝達物質であるグルタミン酸が過剰にシナプスに放出されて、蝸牛の興奮毒性(excitetoxicity)により耳鳴りが発生し、そのプロセスにおいて蝸牛内のNMDA受容体が主に作用していると示唆されている。
蝸牛の興奮毒性の引き金になるのは、過剰騒音への暴露、内耳内の血流の乱れ(無酸素症/局所的血液不足)、気圧性外傷、耳毒性薬物の投与など。
蝸牛の興奮毒性を誘引するNMDA受容体を上向き調節(upregulation)することは、聴覚神経繊維の異常な自然"発火"の原因となり、それが耳鳴りとして知覚されると仮説されている。

AM-101自体の開発は、フランスのINSERM Institute for Neurosciences of Montpellierが行った研究に基づいている。
2007年にAuris Medical社が、急性の内耳性耳鳴りの治療薬として開発を開始した。


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臨床試験
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"Efficacy of AM 101 in Patients With Acute Inner Ear Tinnitus"
被験者数:248人
実施期間:2009年5月~2011年8月完了
試験段階:フェーズⅡ
試験方法:多施設,二重盲検,ランダム化,プラセボ対照,複数用量(高用量・低用量・偽薬),グループ間比較
投薬方法:AM-101または偽薬の中耳内(鼓室内)注入(intratympanic injection)、3日間に1日1回=合計3回注入
試験場所:ドイツ、ベルギー、ポーランド、オランダ(約30施設)

"Comparison of Single Versus Repeat Doses of AM-101 in the Treatment of Acute Inner Ear Tinnitus (TACTT1)" 
被験者数:72人
実施期間:2011年2月~2013年2月(予定)
試験段階:フェーズⅡ(被験者募集中)
試験方法:多施設,二重盲検,ランダム化,プラセボ対照
投薬方法:AM-101または偽薬の中耳内(鼓室内)注入(1回または3回)
試験場所:米国、ベルギー、ドイツ


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臨床試験結果
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"Auris Medical reporting positive results from phase IIb trial with AM-101 for the treatment of acute inner ear tinnitus"(Auris Medical Press Release, October 17, 2011)
"EFFICACY AND SAFETY OF AM-101 IN THE TREATMENT OF ACUTE INNER EAR TINNITUS – A DOUBLE BLIND, RANDOMISED, PLACEBO CONTROLLED PHASE II STUDY" (6th International TRI Tinnitus Conference, June 13-16,2012)
"Key results from Auris Medical’s phase IIb study of AM-101 in acute inner ear tinnitus presented at international conference"(Auris Medical Press Release, June 26, 2012)


フェーズIIbの臨床試験結果は、AM-101の中耳内(鼓室内)注入による新治療法が急性内耳性耳鳴りに対する許容可能で安全な治療法であることを証明しており、プラセボと比較して、様々な耳鳴り評価法で統計的に有意な緩和を示している。

<臨床試験方法>
- 研究発表者:Prof. Paul van de Heyning(head of the Department of Otorhinolaryngology at Antwerp University Hospital)
- 被験者は急性の内耳性耳鳴り患者248人。急性音響外傷、突発性難聴、急性中耳炎のいずれかを起因とし、発症から3ヶ月以上経過していないもの(=急性耳鳴りが対象)。
- 投薬方法:AM-101もしくは偽薬を3日連続して、中耳注入(0.27mg/ml or 0.81mg/ml)。
- AM-101の安全性、局所刺激性、有効性を検証。被験者は90日間にわたってモニターされ、フォローアップ評価は7日,30日,90日の時点で実施。


<試験結果>
- 聴覚機能に対して、AM-101に関連した影響は見られなかった。
- 中耳注入法に関連して予期された副作用は、少数の被験者で見られたが、一時的でマイルドなものであった。
- 有効性が最も顕著なのは、蝸牛に起因することが明確な耳鳴り(騒音外傷、急性中耳炎)患者に対して、AM-101を0.81 mg/ml投与したケース。耳鳴りの大きさ・煩わしさ・睡眠困難・活動への制約面で、統計的に有意に改善。
- ほとんどのケースで、投薬から数日以内に治療効果が現われた。フォローアップ期間に渡って効果が増大・継続した。
- 90日後のフォローアップ評価では、基準レベルからの平均改善度(主観的な耳鳴りの大きさ、煩わしさ、睡眠困難度)は50%超。TBF-12 scoreに対しても50%近い改善度。
- 片側性より、両側性耳鳴りの患者の方がいくぶん効果が低い。(予防的安全策として方耳しか治療しなかったため)
- 突発性感音難聴に関連する耳鳴りについては、AM-101の有効性は決定的ではない。(このタイプの被験者グループ全体で、自然に回復した被験者の比率が予期しないほど大きかったため)


- Prof. van de Heyning:「フェーズIIbの試験結果は、急性内耳性耳鳴り治療におけるAM-101の有効性に対して、明確な”Proof of Concept”(ヒト患者でその作用機序で薬効が出ることの証明)となった。」
- Auris Medical社はさらに開発を進める予定。現在、フェーズⅢの臨床試験設計に関して規制当局と協議中。
- この臨床試験に関する詳細な情報は、科学雑誌に発表予定。


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備 考
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日本語訳は厳密な精度を期したものではありません。
正確な内容は英文原文をお読みください。

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